Amoxicillin + Clavulansäure

Wirkstoff
Amoxicillin + Clavulansäure
Handelsname
Augmentin®, Clavamox®, Curam®, Xiclav®, Amoxiplus®, Amoxicomp®, Amoxistad®
ATC-Code
J01CR02

Amoxicillin + Clavulansäure

Dosierungen
Nierenfunktionsstörungen

Darreichungsformen und Hilfsstoffe
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Kontraindikationen
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Wechselwirkungen
Pharmakodynamik und -kinetik

Zulassung
Wirkstoffe der gleichen ATC-Klasse
Referenzen
Änderungsverzeichnis

Pharmakodynamik

Amoxicillin ist ein halbsynthetisches Penicillin (Betalaktam-Antibiotikum), das eines oder mehrere der für die Biosynthese des bakteriellen Peptidoglycans notwendigen Enzyme (häufig Penicillinbindende Proteine genannt, PBP) hemmt, welche ein integraler struktureller Bestandteil der Bakterienzellwand sind. Die Hemmung der Peptidoglycan-Synthese hat eine Schwächung der Zellwand zur Folge, was in der Regel zur Zelllyse und zum Absterben führt. Amoxicillin kann durch Betalaktamasen, die von resistenten Bakterien gebildet werden, abgebaut werden, so dass das Wirkspektrum von Amoxicillin allein keine Erreger umfasst, die diese Enzyme bilden. Clavulansäure ist ein Betalaktam, das strukturell mit den Penicillinen verwandt ist. Es inaktiviert einige Betalaktamasen und verhindert dadurch die Inaktivierung von Amoxicillin. Clavulansäure allein übt keine klinisch relevante antibakterielle Wirkung aus.

Die Zeitdauer des Wirkstoffspiegels oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (T>MHK) gilt als wichtigste Kenngröße für die Wirksamkeit von Amoxicillin.

In der Regel empfindliche Spezies: Enterococcus faecalis, Gardnerella vaginalis, Staphylococcus aureus (Methicillinempfindlich), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes und andere betahämolysierende Streptokokken, Streptococcus viridans-Gruppe, Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Prevotella spp

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können: Enterococcus faecium, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris

Von Natur aus resistente Spezies: Acinetobacter sp., Citrobacter freundii, Enterobacter sp., Legionella pneumophila, Morganella morganii, Providencia spp., Pseudomonas sp., Serratia sp., Stenotrophomonas maltophilia, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetti, Mycoplasma pneumoniae

Pharmakokinetik bei Kindern

Die kinetischen Parameter für Amoxicillin und Clavulansäure (90 mg/kg/Tag (14:1) in 2 Dosen) bei Kindern zwischen 8 Monaten und 11 Jahren sind jeweils:
Cmax: 15,7± 7,7 mcg/ml und 1,7± 0,9 mcg/ml bzw. (Durchschnitt ± Standardabweichung)
Cl/F: 0,9± 0,4 l/Stunden/kg und 1,1± 1,1 l/Stunden/kg bzw. (Durchschnitt ± Standardabweichung)
Tmax: 2,0 (1,0 – 4,0) Stunden und 1,1 (1,0 – 4,0) Stunden bzw. (Median (range)))
t½: 1,4± 0,3 Stunden und 1,1± 0,3 Stunden bzw. (Durchschnitt ± Standardabweichung)

Der Leitfaden Pädiatrische Antimikrobielle Therapie des Erasmus MC/Sophia gibt folgende Halbwertszeiten bei Neugeborenen an:
<1 Woche, <2 kg: t½ (Amoxicillin) 6 – 8 Stunden, t½ (Clavulansäure) 2 – 4 Stunden.
<1 Woche, >2 kg: t½ (Amoxicillin) 2 – 4 Stunden, t½ (Clavulansäure) 2 Stunden.
1 bis 4 Wochen, > 2 kg: t½ (Amoxicillin) 2 Stunden.

In einer gepoolten PopPK-Studie von Keij et al. 2023 wurde eine verzögerte Resorption von Amoxicillin bei Neugeborenen ermittelt. Die Tmax  wurde auf 9 Stunden geschätzt. Dies würde zu einem allmählichen Anstieg der Plasmakonzentration führen und eine 2 x tägliche Verabreichung rechtfertigen. Es wurde festgestellt, dass die Clearance (L/h/kg) bei Neugeborenen, die nach der 30. Schwangerschaftswoche geboren wurden, mit dem postnatalen Alter ansteigt (PNA Tag 10: 1,25-fach; PNA Tag 20: 1,43-fach gegenüber PNA Tag 3). Die orale Bioverfügbarkeit wurde auf 87 % geschätzt. (Keij 2023)

Zulassung der Dosierungsempfehlungen in Kindermedika.at

  • Infektionen
    • Oral
      • (4:1)
        • <2 Jahre und >40 mg/ 10 mg/kg: Off-label
        • ansonsten: On-label
      • (7:1)
        • <2 Monate: Off-label
        • <2 Jahre und > 45 mg/ 6,4 mg/kg: Off-label
        • ≥2 Monate: On-label
    • Intravenös
      • On-label
  • Prophylaxe bei operativen Eingriffen <1 Stunde
    •  Intravenös
      • On-label
        • >200 mg Clavulansäure/Dosis: Off-label
  • Prophylaxe bei operativen Eingriffen >1 Stunde
    • Intravenös
      • On-label
        • >200 mg Clavulansäure/Dosis: Off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Textauszug aus Fachinformation

Die aktuellen Fachinformationen können unter https://aspregister.basg.gv.at/ abgerufen werden.

Präparate im Handel

Darreichungsformen (Amoxicillin : Clavulansäure)

Pulver zur Herstellung einer Injektions- und Infusionslösung 500/50mg; 1000/100mg; 2000/200mg (10:1)
Pulver zur Herstellung einer Injektions- und Infusionslösung 1000/200mg (5:1)
Tabletten z. Herstellung einer Suspension/Schmelztabletten 500/125mg (4:1)
Tabletten z. Herstellung einer Suspension/Schmelztabletten 875/125mg (7:1)
Filmtabletten 500/125mg (4:1)
Filmtabletten 875/125mg (7:1)
Trockensaft 25/6,25mg; 50/12,5mg pro ml (4:1)
Trockensaft 80 mg/11,4 mg pro ml (7:1)

Amoxicillin liegt als Amoxicillin-Trihydrat (Trockensäfte, Filmtabletten) oder als Amoxicillin-Natrium (Pulver zur Herstellung von Injektions- oder Infusionslösungen) und Clavulansäure als Kaliumclavulanat vor. Die angegebene Dosis bezieht sich aber stets auf Amoxicillin und Clavulansäure in Reinform. Je nach Hersteller ist darauf zu achten, ob die Gesamtdosis beider Wirkstoffe oder die Dosis der einzelnen Wirkstoffe getrennt angegeben wird.

Anwendungshinweis:

Bei Einnahme zu Beginn einer Mahlzeit wird die Resorption von Amoxicillin/Clavulansäure verbessert und mögliche Magen-Darm-Unverträglichkeiten reduziert. Kann mit Milch, Säuglingsmilchnahrung oder Saft gemischt werden.

Präparate mit für Kinder potentiell problematischen Hilfsstoffen:

Präparate Darreichungsform Stärke Problematische Hilfsstoffe
AUGMENTIN®  Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen 457 mg/5 ml Aspartam, Natriumbenzoat
AUGMENTIN® mit Multifruchtgeschmack Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen 457 mg/5 ml Aspartam
CLAVAMOX® Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen 1 g Aspartam
CLAVAMOX duo® Trockensaft 457 mg/5 ml Saccharin
XICLAV® Trockensaft 156,25 mg/5 ml; 312,5 mg/5 ml Saccharin, Natriumbenzoat
XICLAV® Quicktab 625 mg; 1 g Aspartam
XICLAV duo® Trockensaft 457 mg/5 ml Saccharin

Die Fachinformationen wurden 04/2019 aufgerufen (https://aspregister.basg.gv.at/aspregister/).

Weitere praktische Informationen/ Verfügbarkeit

Meldungen zu Vertriebseinschränkungen von Arzneispezialitäten in Österreich (BASG)

Dosierungen

Gehe zu:

Bakterielle Infektionen
  • Oral
    • 1 Monat bis 18 Jahre
      [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [15] [16] [19]
        • Amoxicillin/Clavulansäure 7:1
          50/7,1 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Max: 1500/214,3 mg/Tag
          Dosisbereich: 40/5,7 - 60/8,6 mg/kg/Tag Amoxicillin/Clavulansäure
        • Amoxicillin/Clavulansäure 4:1
          50/12,5 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Max: 1500/375 mg/Tag
          Dosisbereich: 40/10 - 60/15 mg/kg/Tag Amoxicillin/Clavulansäure
Schwere bakterielle Infektionen
  • Intravenös
    • < 1 Woche und Geburtsgewicht < 2000 g
      [1]
      • Amoxicillin/Clavulansäure 10:1: 50/5 mg/kg/Tag in 2 Dosen

    • < 1 Woche und Geburtsgewicht ≥ 2000 g
      [1]
      • Amoxicillin/Clavulansäure 10:1: 75/7,5 mg/kg/Tag in 3 Dosen

    • 1 Woche bis 4 Wochen und Geburtsgewicht < 2000 g
      [1]
      • Amoxicillin/Clavulansäure 10:1: 75/7,5 mg/kg/Tag in 3 Dosen

    • 1 Woche bis 4 Wochen und Geburtsgewicht ≥ 2000 g
      [1]
      • Amoxicillin/Clavulansäure 10:1: 100/10 mg/kg/Tag in 3 Dosen

    • 1 Monat bis 18 Jahre
      [14]
      • Amoxicillin/Clavulansäure 10:1: 100/10 mg/kg/Tag in 3 Dosen, max 12000/600 mg/Tag

      • Wenn bei höheren Amoxicillin-Dosierungen die Maximaldosis von Clavulansäure überschritten wird, sollte die alternierende Gabe von Amoxicillin/Clavulansäure und Amoxicillin als Monopräparat erwogen werden. 

  • Oral
    • 1 Monat bis 18 Jahre
      [16]
      • Amoxicillin/Clavulansäure 7:1: 80/11,4 – 90/12,9 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Max: 6000 mg/375 mg pro Tag
        Amoxicillin/Clavulansäure 4:1: 80/20– 90/22,5 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Max: 6000 mg/375 mg pro Tag

      • Wenn bei höheren Amoxicillin-Dosierungen die Maximaldosis von Clavulansäure überschritten wird, sollte die alternierende Gabe von Amoxicillin/Clavulansäure und Amoxicillin als Monopräparat erwogen werden. 

Prophylaxe bei operativen Eingriffen <1 Stunde
  • Intravenös
    • ≥ 40 kg
      • Amoxicillin/Clavulansäure 10:1: 1000/100-2000/200 mg/Dosis

Prophylaxe bei operativen Eingriffen >1 Stunde
  • Intravenös
    • ≥ 40 kg
      • Amoxicillin/Clavulansäure 10:1: 1000/100-2000/200 mg/Dosis. Die Dosis innerhalb von 24 Stunden maximal 3 x wiederholen

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2
Anpassung ist nicht erforderlich
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2
Anpassung ist nicht erforderlich
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2
100 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 12 Stunden
GFR < 10 ml/min/1.73 m2
100 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 24 Stunden

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Dyspepsie und Bauchschmerzen, allergische Reaktionen, Exanthem, Abweichungen vom Blutbild wie Agranulozytose und Thrombozytopenie bei hohen Dosierungen. Ebenso Hautausschlag und allergische Reaktionen.

Hepatische Ereignisse wurden bei Kindern sehr selten beschrieben (SmPC).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Mukokutane Candidose, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen

Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

  • Schwere allergische Sofortreaktion (z. B. Anaphylaxie) gegen ein anderes Betalaktam-Antibiotikum (z. B. einem Cephalosporin, Carbapenem oder Monobactam) in der Krankheitsgeschichte.
  • Gelbsucht/Leberfunktionsstörung in der Krankheitsgeschichte, die durch Amoxicillin/Clavulansäurehervorgerufen wurde.

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Die Amoxicillin/Clavulansäure-Verhältnisse in den verschiedenen Präparaten variieren. Dies muss berücksichtigt werden, da die Schwere der gastrointestinalen Nebenwirkungen eindeutig mit der verabreichten Menge an Clavulansäure verbunden ist (>10 mg/kg/Tag führen zu mehr gastro-intestinalen Nebenwirkungen).

Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung an Säuglinge, deren Mutter gegen Penicillin allergisch ist sowie an Patienten, die unter natriumreduzierter Diät hohe parenterale Dosen bekommen. Oberflächliche Verfärbung der Zähne (insbesondere bei Suspensionen); gewöhnlich lassen sich diese durch Zähneputzen entfernen. Beim Auftreten einer schweren Diarrhoe muss die Diagnose pseudomembranöse Colitis erwogen werden.
Die Tropfen und Suspensionen enthalten Aspartam und müssen bei Kindern mit Phenylketonurie vorsichtig verwendet werden.

Über Fälle von Nierentoxizität wurde nach Anwendung von Amoxicillin berichtet.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Leber treten bei Kindern sehr selten auf und können im Zusammenhang mit einer verlängerten (> 2 Wochen) oder wiederholten Behandlung stehen; die Symptome treten meist während oder kurz nach der Behandlung auf, manchmal aber auch erst nach einigen Wochen bis 3 Monaten.

 

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

  • Epstein-Barr Virusinfektionen (infektiöse Mononukleose) erhöhen das Risiko eines Penicillin-induzierten makulopapulösen Exanthems.
  • Die Amoxicillin/Clavulansäure-Verhältnisse in den verschiedenen Präparaten variieren. Das muss berücksichtigt werden, da die Schwere der gastrointestinalen Nebenwirkungen mit der verabreichten Menge an Clavulansäure zunimmt (> 10mg/kg/Tag führt zu mehr gastrointestinalen Nebenwirkungen).
  • Über Fälle von schweren einschließlich tödlichen Hypersensitivitätsreaktionen (inklusive Anaphylaxie und schweren kutanen Hautreaktionen) wurde berichtet.
  • Prolongierte Anwendung kann zu bakteriell- und/oder pilzassoziierter Superinfektion (u.a. Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhoe) führen.
  • Bei Anwendung von hohen Dosen bei Niereninsuffizienz sind sehr selten Fälle von Amoxicillin-Kristallurie aufgetreten, die in einigen Fällen zur Niereninsuffizienz führten. Dies betrifft insbesondere die parenterale Verabreichung hoher Dosen. Auf ausreichend Flüssigkeitszufuhr während der Einnahme ist zu achten.
  • Bei Anwendung hoher Dosen oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann es zu Krampfanfällen kommen.
  • Kreuzallergie mit Cephalosporinen ist möglich.
  • Hepatische Ereignisse wurden vor allem bei männlichen und älteren Patienten beobachtet.
  • Während einer langfristigen Behandlung sollen Leber-, Nieren- und hämatopoetische Funktion kontrolliert werden.
  • Es wurde selten über eine verlängerte Prothrombinzeit berichtet.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

  • Probenecid vermindert die Amoxicillin-Ausscheidung
  • Allopurinol verstärkt bei zeitgleicher Gabe das Risiko für Exantheme
  • Eine gleichzeitige Anwendung von Tetrazyklinantibiotika ist (insbesondere in der Meningitis-Therapie) zu vermeiden. Eine Hemmung der bakteriziden Wirkung der Penicilline durch die bakteriostatische Wirkung der Tetrazykline wird diskutiert
  • Methotrexat-Spiegel können bei gleichzeitiger Anwendung steigen
  • Der Spiegel des aktiven Metaboliten von Mycophenolat-mofetil kann reduziert sein

Antibiotika-Wechselwirkungen allgemein:

  • Antibiotika können die Immunantwort auf bakterielle Lebendimpfstoffe reduzieren (z.B. Vivotif®: 3 Tage vor und nach Antibiotikatherapie sollte Vivotif® nicht angewendet werden, bei Antibiotika mit Langzeitwirkung, z.b. Azithromycin, muss ein längerer Abstand eingehalten werden)
  • Aminoglykoside und Beta-Laktame können durch chemische Reaktion inaktive Amide bilden. Deshalb dürfen sie nicht über denselben Infusionszugang verabreicht werden.
  • Die Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten kann beeinflusst werden. Eine Kontrolle der Gerinnungsparameter (INR) wird empfohlen.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

BETALACTAM-ANTIBIOTIKA, PENICILLINE

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Penicilline mit erweitertem Wirkungsspektrum

Amoxicillin

Ospamox®, Amoxilan®, Amoxistad®
J01CA04

Ampicillin

Standacillin®
J01CA01

Pivmecillinam

Selexid®
J01CA08
Beta-Lactamase-sensitive Penicilline

Benzylpenicillin

Penicillin G
J01CE01
J01CE08

Penicillin V (Phenoxymethylpenicillin)

Ospen®, Penbene®, Penstad V®
J01CE02, J01CE10
Beta-Lactamase-resistente Penicilline

Flucloxacillin

Floxapen®
J01CF05
Kombinationen von Penicillinen, inkl. Beta-Lactamase-Inhibitoren
J01CR21

Piperacillin + Tazobactam

diverse Generika
J01CR05

Sultamicillin

Unasyn®
J01CR04

Referenzen

  1. Hartwig NC, et al, Vademecum Pediatrische Antimicrobiële Therapie [Vademecum pädiatrische antimikrobielle Therapie], 2005
  2. Brook I, et al, Eradication of Streptococcus pneumoniae in the nasopharyngeal flora of children with acute otitis media after amoxicillin-clavulanate therapy., Antimicrob Agents Chemother., 2004, 48, 1419-21
  3. Claret Teruel G, et al, Oral therapy for urinary tract infections in infants aged 3 to 12 months., Eur J Clin Microbiol Infect Dis., 2008, 27, 887-9
  4. Dowell SF, et al, Acute otitis media - management and surveillance in an era of pneumococcal resistance: a report from the Drug-Resistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working Group., Pediatr Infect Dis J, 1999, 18, 1-9
  5. Dunne MW, et al, Randomized, double-blind study of the clinical efficacy of 3 days of azithromycin compared with co-amoxiclav for the treatment of acute otitis media., J Antimicrob Chemother, 2003, 52, 469-72
  6. El-Hennawi DM, et al, Management of clinically diagnosed subacute rhinosinusitis in children under the age of two years: a randomized, controlled study., J Laryngol Otol., 2006, 120, 845-8
  7. Garbutt JM, et al, A randomized, placebo-controlled trial of antimicrobial treatment for children with clinically diagnosed acute sinusitis., Pediatrics., 2001, 107, 619-25
  8. Guven M, et al, Bacterial etiology of acute otitis media and clinical efficacy of amoxicillin-clavulanate versus azithromycin., Int J Pediatr Otorhinolaryngol., 2006, 70, 915-23
  9. Hedrick JA, et al, Cefprozil versus high-dose amoxicillin/clavulanate in children with acute otitis media., Clin Ther., 2001, 23, 193-204
  10. Montini G, et al, Antibiotic treatment for pyelonephritis in children: multicentre randomised controlled non-inferiority trial, BMJ, 2007, 335, 386
  11. Sáez-Llorens X, et al, Randomized, investigator-blinded, multicenter study of gatifloxacin versus amoxicillin/clavulanate treatment of recurrent and nonresponsive otitis media in children., Pediatr Infect Dis J, 2005, 24, 293-300
  12. Mrvos R et al, Amoxicillin renal toxicity: how often does it occur?, Pediatr Emerg Care, 2013, May;29(5):, 641-3
  13. GSK. . , Prescribing information Augmentin ES-600, NDA 050755/S-016, S-018
  14. Fresenius Kabi Nederland B.V, SmPC Amoxicilline-clavulaanzuur injectie (RVG 112796) 21-11-2018, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
  15. GlaxoSmithKline BV, SmPC Augmentin suspensie (RVG 14740) 07-07-2020, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
  16. G.L. Pharma, SmPC Xiclav duo 457 mg/5 ml Trockensaft (1–25400), https://www.univadis.at/, 08/2017
  17. Hoberman A, et al., Equivalent efficacy and reduced occurrence of diarrhea from a new formulation of amoxicillin/clavulanate potassium (Augmentin®) for treatment of acute otitis media in children, The Pediatric Infectious Disease Journal, 1997, 16(5), 463 - 470
  18. GlaxoSmithKline, SmPC Augmentin 500 mg/ 50 mg Plv. z. Herst. e. Inj.-/Inf.lösung (1-18137), https://www.univadis.at/, 02/2018
  19. G.L. Pharma, SmPC Xiclav 156,25 mg/5 ml Trockensaft (1–23154), https://www.univadis.at/, 05/2018
  20. Emergent Netherlands B.V., SmPC Vivotif 2x10^9 - 2x10^10 CFU magensaftresistente Hartkapsel (2-38557), https://www.univadis.at/, 03/2019
  21. Sandoz, Curam intravenoes 1000 mg/ 200 mg Plv. z. Herst. e. Inj.-/Inf.lsg. (1-26281), https://www.univadis.at/, 02/2018

Änderungsverzeichnis

  • 28 April 2023 08:29: Die untere Dosisgrenze für die orale Anwendung bei schweren Infektionen wurde angeglichen an die Dosis für Amoxicillin bei schweren Infektionen.
  • 10 März 2023 11:48: Änderung der Darstellung der Dosierungsempfehlungen: Die Dosierung bezieht sich ab jetzt auf den Amoxicillin-Anteil. Die Dosierungsempfehlungen für Kinder <40 kg und >40 kg wurden zu einer Dosierungsempfehlung 1 Monat-18 Jahre zusammengefasst.
  • 22 Juli 2021 08:36: Neuer Warnhinweis zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Leber
  • 20 Januar 2020 13:57: Neue Monographie "Amoxicillin + Clavulansäure"

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)


Überdosierung